中藥精制分離技術(shù)逐漸走向耦合

隨著(zhù)中藥現代化進(jìn)程的不斷深入，傳統的分離方法面臨挑戰：以中藥藥效物質(zhì)精制為目標的分離體系，原料液濃度低，組分復雜，回收率要求較高，但現有的化工分離技術(shù)如蒸餾、萃取、結晶、吸附和離子交換等，是以濃度差為傳質(zhì)推動(dòng)力實(shí)現待分離組分由高濃度向低濃度擴散的，往往難以滿(mǎn)足上述分離體系的要求。   

從現代分離技術(shù)的研究發(fā)展趨勢來(lái)看，針對上述問(wèn)題，除了研究適用于中藥藥效物質(zhì)分離的新技術(shù)外，利用已有的和新開(kāi)發(fā)的分離技術(shù)進(jìn)行有效組合，或者把兩種以上的分離技術(shù)合成為一種更有效的分離技術(shù)，即多種技術(shù)的耦合，有可能達到提高產(chǎn)品選擇性和收率，實(shí)現過(guò)程優(yōu)化的目的。耦合技術(shù)因此成為中藥制藥工程中一個(gè)嶄新的研究領(lǐng)域。   

■膜耦合技術(shù)   

膜耦合技術(shù)就是將膜分離技術(shù)與其他分離方法或反應過(guò)程有機地結合在一起，充分發(fā)揮各個(gè)操作單元的特點(diǎn)。目前研究及應用的膜耦合過(guò)程形式主要有膜反應器、膜蒸餾技術(shù)、滲透蒸發(fā)技術(shù)及親和膜技術(shù)等。   

具體來(lái)說(shuō)，膜耦合技術(shù)可以分為兩類(lèi):一類(lèi)是膜分離與反應的耦合，其目的是部分或全部地移出反應產(chǎn)物，提高反應選擇性和平衡轉化率，或移去對反應有毒性作用的組分，保持較高的反應速度；另一類(lèi)是膜分離過(guò)程與其他分離方法的耦合，可提高目的產(chǎn)物的分離選擇性系數并簡(jiǎn)化工藝流程。而膜分離與反應的耦合又可以分為兩種情況：一是膜只具有分離功能，包括分離膜反應器和膜作為獨立的分離單元與反應禍聯(lián)兩種形式；二是膜作為反應器壁同時(shí)具有催化與分離的功能，稱(chēng)為催化膜反應器。   

江蘇省天然藥物研究與創(chuàng )制實(shí)驗室承擔的課題“膜反應器精制地龍活性組分群及其藥理性質(zhì)的研究”就屬于后者。該研究將地龍生物活性部位的酶解與具有不同相對分子質(zhì)量區段的多個(gè)組分群的分離兩個(gè)過(guò)程集中在膜反應器一步進(jìn)行。研究表明該膜反應器技術(shù)應用于動(dòng)物類(lèi)中藥材活性成分的精制分離前景光明。   

膜分離與反應耦合可使反應產(chǎn)物不斷在線(xiàn)移出，消除平衡對轉化率的限制，從而大限度地提高反應轉化率；提高反應選擇性，可省去全部或部分產(chǎn)物分離和未反應物的循環(huán)過(guò)程，從而簡(jiǎn)化工藝流程。   

此外，近年來(lái)，膜分離與其他分離方法的耦合的研究也取得了積極進(jìn)展，如膜萃取技術(shù)、膜蒸餾技術(shù)、親和膜技術(shù)等。   

■超臨界流體耦合技術(shù)   

超臨界流體技術(shù)的發(fā)展，有力地促進(jìn)了中藥生產(chǎn)過(guò)程中的分離純化、材料制備、化學(xué)反應等領(lǐng)域的技術(shù)進(jìn)步。值得關(guān)注的是，單獨應用超臨界流體技術(shù)，會(huì )出現一些難以克服的缺點(diǎn)，而將超臨界流體技術(shù)與某些化工過(guò)程相耦合，可形成一些先進(jìn)、高效、的復合過(guò)程。   

超臨界流體技術(shù)與膜分離技術(shù)耦合：近年來(lái)，有人采用國產(chǎn)超臨界CO2萃取裝置與平板超濾器聯(lián)合處理質(zhì)量分數為10%～14%的銀杏黃酮粗品，結果得到黃酮質(zhì)量分數大于30%，內酯為6%～8%的產(chǎn)品。經(jīng)高效液相色譜儀、原子吸收儀及微生物檢驗等測試，產(chǎn)品中的烷基酚、重金屬、農藥殘留、細菌等指標均能達到國際質(zhì)量標準。   

另外，超臨界流體技術(shù)與納濾耦合的實(shí)踐也獲得了成功。納濾是一種壓力驅動(dòng)的膜分離過(guò)程，它可以在壓力變化不大、恒溫和不改變分離物的熱力學(xué)相態(tài)的情況下達到理想的分離效果。將超臨界萃取與納濾結合，可以首先選擇合適條件增大萃取能力，然后選擇合適的納濾膜，選擇性地透過(guò)需要的萃取組分，從而使分離效率得到提高。   

如用超臨界CO2萃取魚(yú)油，萃取物中主要成分為三酸甘油酯，而三酸甘油酯中有價(jià)值的是長(cháng)鏈ω-3多不飽和脂肪酸，特別是二十碳五烯酸(EPA)和二十二碳六烯酸(DHA)。采用納濾，可將三酸甘油酯中的長(cháng)鏈不飽和脂肪酸和短鏈脂肪酸相分離。采用此種耦合技術(shù)也可對蘿卜籽、胡蘿卜油中的R-胡蘿卜素進(jìn)行提純，都能得到純化的產(chǎn)物。   

超臨界流體萃取結晶耦合技術(shù)：該技術(shù)可改變超臨界流體萃取多元混合系中物質(zhì)成分在有機溶劑與超臨界流體中的溶解特性，使溶質(zhì)結晶析出；同時(shí)還可利用結晶器表面對不同物質(zhì)的吸附、阻滯、積聚性能差異，使析出的溶質(zhì)成分形成類(lèi)似于層析效果的有序梯度結晶分布，從而實(shí)現一次性多種物質(zhì)的有效分離，獲得高純度產(chǎn)品。   

當這一耦合系統工作時(shí)，結晶釜和分離釜均處于各自的溫度和壓力條件下，控制結晶時(shí)間；超臨界流體和多元液相混合物料在結晶釜內完成萃取、吸附、結晶、蒸餾(干燥)，在結晶器作用下，使多元體系中單一或復合成分實(shí)現一步結晶分離或梯度結晶分離；待系統降溫、卸壓后，即可自結晶器上收集產(chǎn)品。   

我國有研究人員采用系統觀(guān)察法考察了超臨界CO2萃取結晶分離對穿心蓮內酯晶體形態(tài)、純度、結晶量的影響，發(fā)現隨壓力的升高其晶體形態(tài)變細、變短，純度提高，結晶量增加，從而認為該耦合技術(shù)為開(kāi)發(fā)高純度中藥活性成分提供了一條捷徑。   

此外，由于中草藥成分復雜，同一味藥中的各化學(xué)成分的極性、沸點(diǎn)、相對分子質(zhì)量、溶解度等特性各有不同，因而對于不同的目標產(chǎn)品需要采取多種提取分離手段，超臨界流體技術(shù)與多種分離手段的耦合也應運而生。如超臨界流體技術(shù)耦合分子蒸餾可使姜辣素收率明顯提高，超臨界流體技術(shù)耦合離子對試劑可使麻黃堿提取率顯著(zhù)提高，超臨界流體技術(shù)耦合重結晶可大大降低青篙素成本等。   

■結晶耦合技術(shù)   

以固液平衡為原理的結晶分離技術(shù)近年因與相關(guān)分離技術(shù)耦合，成為中藥成分精制分離工藝中的一支新軍。   

減壓精餾-熔融結晶耦合技術(shù)：精餾是分離有機混合物常用的方法之一，但當相對揮發(fā)度很小時(shí)，精餾過(guò)程需要的理論塔板數會(huì )急劇增加。熔融結晶作為近年廣受?chē)H關(guān)注的新興技術(shù)，具有較高的分離因子，但其收率、傳質(zhì)速度及相的可分性往往受到限制。將上述兩種方法有機地結合在一起，取長(cháng)補短，可用來(lái)分離易結晶、熔點(diǎn)差大、沸點(diǎn)接近的物質(zhì)。   

人造麝香DDHI是一種高熔點(diǎn)、高沸點(diǎn)且易氧化的有機物，提純此類(lèi)物質(zhì)時(shí)，一般須經(jīng)過(guò)減壓精餾及重結晶兩道工序。這種方法的缺點(diǎn)是在減壓精餾提純時(shí)，產(chǎn)品因容易結晶而造成管路堵塞；需要溶劑回收裝置，存在重結晶效率低，溶劑消耗大，成本高，易氧化等問(wèn)題。我國有人采用一體化結構的減壓精餾-熔融結晶耦合裝置進(jìn)行DDHI的提純，總收率可達60%以上，比原工藝提高13％，且可防止產(chǎn)品氧化，節省大量能源，由于無(wú)需溶劑，還減少了對環(huán)境的污染。   

鰲形包結-結晶耦合技術(shù)：鰲形包結-結晶耦合技術(shù)是建立在一種被稱(chēng)為鰲形主體分子的物質(zhì)的基礎之上的。該物質(zhì)具有良好的包結性能，并可對某類(lèi)成分(客體)進(jìn)行選擇性識別。如1,1,6,6-四苯基-2,4-己二炔-1,6-二醇(簡(jiǎn)稱(chēng)DD)的主體分子，可與許多有機小分子如醇、醚、環(huán)氧化合物、醛、酮、酯、內酯等形成包結物晶體。   

由于中藥揮發(fā)油中各化學(xué)組分的分子形狀、大小、官能團的數量和位置(鍵力性質(zhì))的不同，通過(guò)不同主體分子對目標客體分子的選擇識別，可形成包結物并以結晶方式析出，達到從揮發(fā)油中選擇性的分離目標成分的目的。   

我國學(xué)者采用此項技術(shù)，以反式-1,2-二苯基一1,2-苊二醇為鰲形主體分子，選擇性地識別蒿本揮發(fā)油中的肉豆A醚，并使之以包結物晶體形式析出，產(chǎn)物化學(xué)純度接近100%，產(chǎn)率為4.5%。表明此法分離揮發(fā)油化學(xué)組分具有選擇性高、速度快、方法簡(jiǎn)便等優(yōu)點(diǎn)。   

應該看到，雖然目前關(guān)于耦合技術(shù)的研究熾手可熱，但大多數研究只停留在實(shí)驗室階段。將人們開(kāi)發(fā)中遇到的共性問(wèn)題綜合、歸納，采用復雜過(guò)程的分解實(shí)驗和數學(xué)模擬結合的研究方法，從流體力學(xué)、傳遞學(xué)、反應動(dòng)力學(xué)、反應熱力學(xué)及化學(xué)計量學(xué)等學(xué)科結合的角度，對耦合技術(shù)開(kāi)展系統的基礎研究，可以形成一個(gè)新的研究領(lǐng)域。相信隨著(zhù)科學(xué)技術(shù)的發(fā)展，耦合技術(shù)必將在中藥及其他生物制藥工業(yè)中發(fā)揮重大作用。